Huyện Nhà Bè nằm về phía Đông Nam của Thành phố Hồ Chí Minh, cách trung tâm thành phố khoảng 12 km.

Địa giới hành chính của huyện Nhà Bè:

• Phía bắc giáp quận 7
• Phía nam giáp huyện Cần Giuộc, tỉnh Long An
• Phía đông giáp sông Nhà Bè, ngăn cách với huyện Nhơn Trạch, tỉnh Đồng Nai và sông Soài Rạp, ngăn cách với huyện Cần Giờ
• Phía tây giáp huyện Bình Chánh

Về điều kiện tự nhiên, huyện Nhà Bè nằm án ngữ trên đoạn đường thủy huyết mạch từ Biển Đông vào nội thành của Thành phố Hồ Chí Minh, tiếp giáp với rừng Sác. Ở phía tây huyện Nhà Bè, con kênh Cây Khô nằm trên tuyến đường thuỷ từ đồng bằng sông Cửu Long về Thành phố Hồ Chí Minh.

Hệ thống sông ngòi chằng chịt thuận lợi cho việc mở rộng mạng lưới giao thông đường thủy đi khắp nơi, có điều kiện xây dựng các cảng nước sâu đủ sức tiếp nhận các tàu có trọng tải lớn cập cảng. Với điều kiện tự nhiên thuận lợi và nguồn nhân lực dồi dào, Nhà Bè đóng một vai trò quan trọng về mặt kinh tế. Bên cạnh đó, Nhà Bè còn được xem là một vị trí có ý nghĩa đặc biệt về mặt chiến lược.

Do ở gần cửa sông, tiếp giáp với biển, nên nguồn nước ngọt dành cho sinh hoạt và sản xuất của huyện rất khan hiếm, vào mùa khô thường xuyên thiếu nước. Ngoài ra, những năm gần đây hiện tượng sạt lở đất đai xảy ra thường xuyên ảnh hưởng đến tính mạng và tài sản của người dân.